Artérite de Takayasu à Sousse (Tunisie): étude transversale sur les difficultés diagnostiques et thérapeutiques

¹Service de Médecine Interne, CHU Sahloul, Sousse, Tunisie, ²Laboratoire de Recherche LR19SP01, CHU Sahloul, Sousse, Tunisie, ³Service de Médecine Interne, CHU Hached, Sousse, Tunisie

^&Auteur correspondant
Najeh Adaily, Service de Médecine Interne, CHU Sahloul, Sousse, Tunisie

Introduction    

L'artérite de Takayasu (AT), une vascularite systémique chronique, continue à représenter un défi clinique, particulièrement dans les pays à faible revenu, en raison des difficultés de diagnostic précoce, d'évaluation du bilan lésionnel de la maladie et de prise en charge thérapeutique approprié [1-3]. Malgré les recommandations des sociétés savantes [2,4,5] du management de l'AT, sa prise en charge est encore confrontée d'une part à un retard diagnostique secondaire au polymorphisme d'expression clinique d'une maladie systémique et d'autre part, à un traitement encore hétérogène et peu standardisé. En Tunisie, trois publications anciennes, spécifiques à l'AT, ont confirmé les difficultés cliniques de management de l'AT, en milieu hospitalier spécialisé, au cours des dernières années. D'où l'importance d'une nouvelle étude clinique, actualisée et exhaustive fournissant une image récente du profil des patients suivis pour AT, en milieu hospitalier, et des pratiques professionnelles de leurs soignants spécialistes. Une telle étude contribuera à améliorer la qualité des soins dispensés, en conformité avec les recommandations de bonnes pratiques cliniques fondées sur les données actuelles de la science dans le monde [2,4,5] et de l'expertise cumulée dans les services de médecine internes des hôpitaux universitaires en Tunisie [6-8]. Cette étude visait à décrire les difficultés cliniques du diagnostic précoce, de suivi et de traitement ciblé de l'AT dans les services de référence en médecine interne de la région sanitaire de Sousse (Tunisie), au cours des deux dernières décennies.

Méthodes     

Type et contexte d'étude

Il s'agissait d'une étude transversale, rétrospective et exhaustive, conduite dans les services de médecine interne des centres hospitalo-universitaires de Sousse (Sahloul et Hached), concernant tous les patients suivis pour AT, durant une période de 25 ans allant de 1996 jusqu'au 2020. Le gouvernorat de Sousse, situé dans la région centre-est de la Tunisie, comptait 762 281 habitants, soit 6,4% de la population totale du pays [9]. Il abritait deux centres hospitalo-universitaires assurant des soins tertiaires: Sahloul et Farhat Hached qui couvraient 16 délégations. Les services de médecine interne de ces deux établissements étaient les seuls habilités à diagnostiquer les patients atteints d'AT et constituaient des centres de référence pour leur prise en charge.

Population d'étude

Ont été inclus tous les patients suivis pour AT au sein de deux services de médecine interne des établissements de soins tertiaires Sahloul et Farhat Hached et répondant aux critères de classification de l'American Collège of Rheumatology (ACR) [10]. Ces critères, établis en 1990, étaient les suivants: un age de début < 40 ans, une claudication vasculaire des extrémités (notamment aux membres supérieurs), une diminution d'au moins un pouls brachial, une différence de pression artérielle systolique > 10 mmHg entre les 2 bras, souffle sur une artère sous-clavière ou l'aorte abdominale, et des anomalies artériographiques caractéristiques (sténose ou occlusion de l'aorte ou de ses branches ou des artères proximales des membres; anomalies habituellement focales ou segmentaires; non liées à l'artériosclérose ou à une dysplasie fibromusculaire). La présence d'au moins trois de ces critères confère une sensibilité de 90,5% et une spécificité de 97,8% pour le diagnostic de l'AT. Depuis leur publication, ces critères ont été étendus à d'autres techniques d'imagerie [10]. Ces critères ont été définis en 1990 et élargis aux autres techniques d'imagerie. Les patients ont été répartis, selon la conférence de Tokyo 1994 [11], en cinq types, en signalant les éventuelles atteintes des artères coronaires et pulmonaires (Annexe 1). Ont été exclus de cette étude, les patients ayant un recul post thérapeutique inférieur à trois mois ou les dossiers non exploitables par manque de données. Le calcul de la taille de l'échantillon n'a pas été réalisé, car il s'agit d'une étude exhaustive incluant l'ensemble des cas diagnostiqués sur une période de 25 ans, en raison de la rareté de la maladie.

Collecte des données

Les données ont été recueillies à partir des dossiers hospitaliers et consignées sur une fiche synoptique, spécialement conçue à l'objectif de ce travail, par une résidente de la spécialité de médecine interne. Cette fiche a été composée de cinq sections: 1) les caractéristiques sociodémographiques et les antécédents des patients (âge, sexe et antécédents médicaux); 2) les données cliniques (les symptômes attribuables à la phase pré-occlusive, les circonstances de découverte de l'AT et les différentes manifestations cliniques); 3) l'étude de l'atteinte vasculaire avec les données de l'imagerie (échographie doppler, angio-scanner, angio-IRM, artériographie et tomographie par émission de positons au 18-Fluoro-désoxyglucose); 4) les données biologiques, microbiologiques, immunologiques et histologiques des patients; 5) les traitements prescrits (corticothérapie, immunosuppresseurs, biothérapie, angioplasties, traitement chirurgical…), lors du diagnostic et du suivi ainsi que le profil évolutif de la maladie.

Définitions des variables

Au cours de cette étude, l'âge des patients se référait à la date diagnostique de l'AT. Le délai diagnostique de la maladie a été défini par la période séparant, le début réel de la maladie (les premiers symptômes attribuables à l'AT, évalué à posteriori par les données de l'interrogatoire), de la date de son diagnostic effectif. Les manifestations cliniques ont été recherchées rétrospectivement par l'interrogatoire et/ou observées au moment du diagnostic de l'AT et/ou au cours de son évolution. La mesure de la pression artérielle a été réalisée au niveau brachial et au niveau de la tibiale postérieure en cas d'abolition des pouls aux deux membres supérieurs. L'asymétrie tensionnelle a été définie par une différence de pression artérielle systolique, supérieure à 10 mmHg entre les deux bras. L'hypertension artérielle (HTA), a été définie par pression artérielle supérieure ou égale à 140 mmHg pour la systolique et/ou 90 mmHg pour la diastolique. Les critères de l'ACR de l'AT et sa classification topographique basés sur l'artériographie, ont été élargis aux autres techniques radiologiques modernes telles que l'échographie doppler, l'angio-scanner et l'angio-IRM. Le syndrome inflammatoire biologique a été défini par une vitesse de sédimentation (VS) supérieure ou égale à 20 mm à la première heure, associée à une protéine C-réactive supérieure à 5 mg/L et/ou une fibrinémie supérieure à 4 g/L. L'étude de l'atteinte vasculaire a été retenue au moment du diagnostic de l'AT et/ou au cours de son évolution. Un même type de lésion n'a été comptabilisé qu'une seule fois pour le même patient. L'activité de la maladie d'AT a été définie selon les critères du National Institute of Health (NIH) [12] (Annexe 1). La stabilité évolutive a été attestée par l'absence d'apparition de nouveaux signes cliniques et de signes vasculaires, l'absence d'aggravation de la symptomatologie initiale, la stabilité et l'absence de nouvelles lésions sur le même territoire initial ou sur d'autres territoires à l'imagerie, ou un état clinique stationnaire par rapport à l'examen initial.

Analyse statistique des données

Les données ont été saisies et analysées à l'aide du logiciel SPSS dans sa version 20.0. Pour les variables qualitatives, les fréquences et les pourcentages ont été calculées. Quant aux variables quantitatives, les médianes et les Intervalles Inter Quartiles (IIQ [Q1-Q3]) ont été mesurés.

Considérations éthiques

Cette étude a été conduite conformément aux principes éthiques avec respect de l'anonymat des patients, la confidentialité des informations et l'autorisation de deux services d'étude de médecine interne. Cette étude a été enregistrée sous le numéro HS 25-2022 par les membres du comité d'éthique du CHU Sahloul Sousse. La rédaction de cette étude transversale a suivi les recommandations de la checklist Strengthening The Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) [13].

Résultats     

Durant la période d'étude de 25 ans (1996-2020), 40 patients suivis pour AT, dans les services de référence en médecine interne de Sahloul (n = 32) et Hached (n = 8) dans le gouvernorat de Sousse (Tunisie), ont été colligés. Une prédominance féminine a été observée 85% (n = 34). Les deux tiers des patients inclus à l'étude avaient un âge inférieur à 40 ans avec un âge médian de 35 ans et IIQ = [30-41].

Le diagnostic

Le délai diagnostique médian de l'AT chez les patients suivis dans les services de médecine interne de Sousse (Tunisie), au cours de 25 ans, était de 5 mois avec un IIQ = [2-14]. Les claudications artérielles des membres (42%, n = 17) ont été le principal signe révélateur de l'AT. Les signes vasculaires périphériques, détaillés dans le Tableau 1, étaient les manifestations cliniques les plus observées. L'HTA était essentiellement de mécanisme réno-vasculaire (28%, n = 11). Au moment du diagnostic, un syndrome inflammatoire biologique a été noté chez 95% (n = 38) des patients. L'enquête tuberculeuse a révélé une tuberculose latente (deux cas) et une tuberculose péritonéale (un cas). La biopsie artérielle pratiquée chez deux patients était en faveur d'une AT. Le Tableau 2 montre que la sténose artérielle a été la lésion la plus observée à l'échographie doppler (72%, n = 29), à l'angio-scanner (60%, n = 24) et à l'angio-IRM (18%, n = 7), suivis d'épaississement pariétal respectivement de 70% (n = 28), 52% (n = 21) et 8% (n = 3).

Le bilan lésionnel

La topographie lésionnelle des patients suivis pour AT de cette étude était essentiellement de type I (55%, n = 22), IV (40%, n = 16) et V (25%, n = 10). Quarante pourcents des patients (n = 16) avaient deux types de distribution lésionnelle à la fois, principalement I+IV (30%, n = 12). L'atteinte des artères coronaires et pulmonaires a été observée respectivement chez 10% (n = 4) et 5% (n = 2) des patients. Les lésions artérielles observées auprès des patients suivis pour une AT dans les services de médecine interne de Sousse sont détaillées dans le Tableau 3. Elles ont intéressé majoritairement le tronc supra-aortique (98%, n = 39) dont essentiellement les artères sous clavières (85%, n = 34).

Le traitement

Le Tableau 4 détaille les modalités thérapeutiques de l'AT auprès des patients suivis dans les services de Médecine Interne de Sousse (Tunisie), basées principalement sur les corticoïdes (95%, n = 38) en première ligne et les immunosuppresseurs (42%, n = 17) en deuxième ligne. La biothérapie a été prescrite chez 10% (n = 4) des patients ayant une AT réfractaire aux immunosuppresseurs. Une revascularisation d'un ou de plusieurs segments artériels, par pontage (22%, n = 9) ou par angioplastie endoluminale percutanée (10%, n = 4), a été pratiquée chez 32% des patients (n = 13), dont les indications ont été les sténoses avec retentissement clinique et/ou hémodynamique important (30%, n = 12) et les anévrismes volumineux (8%, n = 3). D'après le Tableau 5, le profil évolutif de l'AT de la population d'étude a été majoritairement actif (62%, n = 25) avec des complications vasculaires (60%, n = 24) et iatrogéniques (35%, n = 14). Trois décès (8%) ont été déplorés. Aucune patiente n'a eu de poussée de l'AT provoquée par la grossesse. Des complications gravidiques ont été rapportées: fausse couche spontanée (5%, n = 2), mort fœtale in utéro (5%, n = 2), interruption thérapeutique de la grossesse (2%, n = 1), pré éclampsie (2%, n = 1).

Discussion     

L'établissement du profil clinique, thérapeutique et pronostique de l'AT dans le contexte national est un pré-requis pour rationaliser la prise en charge médicale, améliorer la qualité de vie des patients et prévenir les rechutes et les complications. Cette étude visait à décrire les difficultés cliniques du diagnostic précoce, de suivi et de traitement ciblé de l'AT dans les services de référence en médecine interne de la région sanitaire de Sousse (Tunisie), au cours des deux dernières décennies. Il ressort de ce travail que la prise en charge de l'AT a été confrontée à plusieurs difficultés cliniques dont particulièrement le polymorphisme clinique et la faible accessibilité de l'imagerie médicale, responsables d'un retard diagnostique manifeste. Le pronostic des patients porteurs d'AT reste caractérisé par une multitude de rechutes, des complications vasculaires et iatrogéniques, et un impact gravidique grave.

Le délai diagnostique médian de l'AT chez les patients suivis dans les services de médecine interne de Sousse (Tunisie) a été de 5 mois [2-14]. Ce retard diagnostique semble s'expliquer par la prédominance de symptômes constitutionnels vagues et insidieux et l'absence des caractéristiques cliniques et/ou biologiques. Le délai moyen entre l'apparition des symptômes et le diagnostic variait de 22,5 mois à 36,3 mois selon les études tunisiennes spécifiques [6-8], et de 2 mois à 7,6 ans d'après une méta-analyse incluant 35 études observationnelles [14]. Le mode de révélation ainsi que le tableau clinique de l'AT étaient très polymorphes. En effet, les manifestations cliniques étaient soit en rapport avec "la phase systémique", associant des signes généraux aspécifiques, des arthralgies, des signes cutanés (érythème noueux), et parfois une atteinte ophtalmologique (épisclérite); soit la traduction d'une atteinte vasculaire sténosante ou occlusive. Dans la littérature, conformément à nos résultats, les signes cliniques étaient essentiellement d'ordre ischémique. Les claudications artérielles constituaient la principale circonstance de découverte de l'AT dans la série de Ghannouchi [8] (81%) et celle de Ben Dhaou [7] (36%). Les anomalies de pouls ont été retrouvées chez 100% de la population d'étude de Kechaou et al. [6] et Ghannouchi et al. [8], et dans 82% des cas de la série de Ben Dhaou [7]. Selon une étude incluant des patients iraniens et turcs atteints d'AT [15], l'asthénie (49,2%) et la diminution et/ou l'abolition de pouls (79,4%) étaient les symptômes et les signes les plus fréquents.

L'étude de l'atteinte vasculaire a été pratiquée chez l'ensemble des patients suivis pour AT, en se basant essentiellement sur l'échographie doppler (n = 40), l'angio-scanner (n = 35) et l'angio-IRM (n = 15). Le but de l'exploration radiologique étant de contribuer au diagnostic, et d'évaluer l'extension et la sévérité de la maladie ainsi que le suivi évolutif [2,4,16]. En effet le recours systématique à l'échographie doppler pour le bilan lésionnel dans tous les cas, apporte des renseignements précis sur la paroi artérielle, mais aucune valeur limitée pour la visualisation de l'aorte thoracique et des artères pulmonaires [2,16,17]. L'atteinte des artères pulmonaires était de 20% dans la série tunisienne de Ghannouchi et al. [8], 14,6% dans une série japonaise [18] et 25,9% dans une série chinoise [19]. Ces valeurs justifient par conséquent, une exploration pulmonaire systématique. Selon les recommandations de l'EULAR 2018 [2], l'IRM est l'examen d'imagerie de choix pour déterminer l'étendue et l'activité de l'AT. L'angiographie par tomodensitométrie et la tomographie par émission de positons au 18F-fluorodéoxyglucose, combinée à la tomodensitométrie et/ou à l'échographie doppler, peuvent être utilisées comme options équivalentes. Cependant, en raison de la localisation anatomique des vaisseaux potentiellement affectés, comme l'aorte thoracique, l'échographie doppler joue généralement un rôle moins important dans le contexte de l'AT [2].

Les modalités thérapeutiques de l'AT, auprès des patients suivis dans les services de médecine interne de Sousse, ont été basées essentiellement sur les corticoïdes en première ligne (95%) et les immunosuppresseurs en deuxième ligne (42%). La biothérapie a été prescrite chez 10% des patients ayant une AT réfractaire aux immunosuppresseurs "conventionnels". Le pilier du traitement pour l'induction de la rémission dans l'AT a été les glucocorticoïdes (GC) systémiques, avec une dose initiale de prednisone couramment utilisée de 0,5-1 mg/Kg/jour. Les recommandations de l'EULAR 2018 [2] ont suggéré une dose initiale de 40-60 mg/jour pour la majorité des patients et, à ce jour, il n'existe aucune preuve qu'une dose initiale plus élevée aurait amélioré le résultat. Une dose initiale élevée de GC a été également recommandée par les récentes lignes directrices de l'ACR de 2021 [5], en raison des dommages potentiels aux organes et des événements mettant en jeu le pronostic vital, associés à l'AT. Toutefois, les directives de l'ACR [4] permettent d'envisager des doses plus faibles pour les patients présentant une maladie nouvellement active et non grave. Compte tenu de la fréquence élevée des effets indésirables des GC et du taux élevé de rechute pendant l'arrêt du traitement, l'utilisation initiale d'immunosuppresseurs en plus des GC, semble être la stratégie de gestion la plus préférable chez les patients atteints d'AT. Sur la base de ces considérations, les recommandations de l'EULAR [2] et les directives de l'ACR [4] préconisent un traitement d'appoint par immunosuppresseur dès le diagnostic d'AT. Les recommandations de l'EULAR en 2018 [2], ont suggéré de choisir, comme agent de première ligne, un traitement immunosuppresseur parmi le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolatemofétil ou le léflunomide.

Le passage d'un immunosuppresseur à un autre est considéré comme une option réalisable lorsqu'un patient ne tolère pas le premier choix [2]. Pour les patients présentant une maladie réfractaire ou des contre-indications aux thérapies conventionnelles, de nouvelles approches thérapeutiques ont montré des résultats prometteurs, avec une efficacité élevée et un profil de sécurité acceptable [2,4,5,20]. En particulier, les recommandations de l'EULAR [2], ont suggéré d'utiliser les anti-Tumor Necrosis Factor (anti TNF) et les anticorps anti récepteur à l'interleukine 6 recombinante humaine (Tocilizumab) comme agents de deuxième ligne chez les patients présentant une maladie récurrente ou réfractaire, malgré un traitement par immunosuppresseur ou chez les patients présentant des contre-indications à ce dernier. Les lignes directrices les plus récentes de l'ACR, publiées en 2021 [4] ont spécifié de favoriser l'utilisation des anti TNF par rapport au tocilizumab. La revascularisation doit être envisagée lorsque les lésions vasculaires sont symptomatiques et seulement si elles sont réfractaires à la prise en charge médicale, qui représente le traitement de premier choix [4]. Les directives de l'EULAR [2], de l'ACR [4], de l'ESC (European Society of Cardiology) [21] et de l'European Society for Vascular Surgery (ESVS) [22] recommandent de réaliser des interventions endovasculaires électives ou une chirurgie reconstructive pendant une rémission stable.

Le profil évolutif de l'AT de notre population d'étude a été caractérisé par une fréquence élevée des rechutes, des complications vasculaires et gravidiques et une iatrogénie. D'après notre étude, une stabilisation angiographique a été observée dans 20% des cas, malgré une bonne réponse clinique initiale à la corticothérapie chez la plupart des patients atteints d'AT. Les complications vasculaires ont persisté chez 60% des patients avec prédominance de l'HTA et d'Accident Vasculaire Cérébral (AVC). Des complications gravidiques ont été rapportées (fausse couche spontanée, mort fœtale in utéro, interruption thérapeutique de la grossesse, pré-éclampsie), ainsi que des complications iatrogéniques, notées chez 35% des patients suivis pour AT, secondaires principalement aux corticoïdes (39%) dont essentiellement le diabète cortico-induit (18%).

Des preuves préliminaires soutiennent l'ajout initial d'immunosuppresseurs pour retarder la progression angiographique et réduire les rechutes [2-5]. Selon une méta-analyse [23] évaluant le profil évolutif de l'AT après une monothérapie aux corticostéroïdes, des rechutes étaient survenues dans 66% (IC95% [18%-99%] des cas. L'HTA représentait la principale complication vasculaire de l'AT chez la population tunisienne avec une fréquence allant de 36% à 40,7% [6-8]. Selon une étude française incluant 320 patients atteints d'AT [24], un infarctus cérébral a été observé chez 20% des patients. D'après une méta-analyse [25] incluant 27 études, avec un total de 825 grossesses, les patientes atteintes d'AT ont présenté un risque accru d'issue défavorable de la grossesse par rapport à la population générale. La fréquence des fausses couches, d'HTA et de pré éclampsie chez les patientes atteintes d'AT était de 16%, 37% et 14%, respectivement [25]. La toxicité potentielle des corticoïdes est une préoccupation majeure, notamment parce que les patients atteints d'AT sont jeunes et doivent être traités pendant plusieurs années, souvent toute leur vie [2,5,20]. Les auteurs d'une méta-analyse [23] publiée en 2021, évaluant l'évolution de l'AT sous corticothérapie, ont rapporté des événements indésirables cortico-induits dans 51% (IC95% [2%-99%], n = 4 études).

Malgré les précautions prises, cette étude clinique n'a pas été épargnée de quelques insuffisances méthodologiques ayant légèrement affaibli la validité des résultats. D'une part, certains patients atteints d'AT auraient été non diagnostiqués ou suivis dans d'autres structures de soins, particulièrement dans les bassins de dessert de deux hôpitaux d'étude de la ville de Sousse. D'autre part, l'importance de la période d'inclusion d'environ un quart du siècle aurait facilité la perte aussi bien des patients que de leurs dossiers médicaux tels que les résultats des explorations complémentaires.

Conclusion     

Cette étude, menée sur une période de 25 ans dans deux centres universitaires de médecine interne à Sousse (Tunisie), a mis en évidence les obstacles persistants au diagnostic précoce et au traitement optimal de l'AT en milieu spécialisé. Le polymorphisme clinique, associant des manifestations multisystémiques, ainsi que l'insuffisance d'accès aux techniques modernes d'imagerie, semblent contribuer aux retards diagnostiques, exposant ainsi les patients à un risque accru de complications. Par ailleurs, les options thérapeutiques disponibles sont associées à une morbidité iatrogène notable (diabète sucré, HTA et immunodépression). Ces constats soulignent l'importance de promouvoir un meilleur accès aux outils diagnostiques avancés et à des traitements personnalisés fondés sur des données probantes. L'élargissement d'une stratégie de couverture santé universelle pourrait constituer une voie pertinente pour améliorer la prise en charge de cette pathologie dans les contextes à ressources limitées.

Conflits d'intérêts     

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

Contributions des auteurs     

Najeh Adaily: rédaction de l'article, analyse des données et interprétation des résultats. Anis Mzabi: révision des drafts de l'article et conception du sujet. Jihed Anoun et Sara Melki: révision de l'article. Donia Ben Hassine: analyse des données et interprétation des résultats. Neirouz Ghannouchi: conception du sujet. Fatma Ben Fredj: conception du problème de recherche. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Tableaux     

Tableau 1: étude clinique de l'artérite de Takayasu auprès de 40 patients suivis dans les services de médecine interne de Sousse, Tunisie (1996-2020)

Tableau 2: résultats des examens complémentaires radiologiques pratiqués auprès de 40 patients suivis pour artérite de Takayasu, dans les services de Médecine Interne de Sousse, Tunisie (1996-2020)

Tableau 3: type et siège des lésions retrouvées chez 40 patients suivis pour une artérite de Takayasu dans les services de médecine interne de Sousse, Tunisie (1996-2020)

Tableau 4: modalités thérapeutiques et évolutives de l'artérite de Takayasu: traitement médico-chirurgical de 40 patients suivis pour artérite de Takayasu dans les services de Médecine Interne de Sousse, Tunisie (1996-2020)

Tableau 5: modalités thérapeutiques et évolutives de l'artérite de Takayasu: évolution de l'artérite de Takayasu; auprès de 40 patients suivis dans les services de Médecine Interne de Sousse, Tunisie (1996-2020)

Annex     

Annexe 1: matériel additionnel pour cet article

Références